JACS：德国Alois Fürstner课题组完成了(-)-Sinulariadiolide的全合成

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Sinulariadiolide（1）是从日本冲绳Sinularia属珊瑚中分离出来的类萜化合物，具有独特三环骨架的九元内酯（Scheme 1）。前期，化学家们未对Sinulariadiolide的生物活性进行研究，因而，sinulariadiolide没有引起合成化学家们的广泛关注。此外，sinulariadiolide的绝对立体化学构型尚不确定。虽然furanocembranoid类化合物普遍存在1R构型，但也有个例除外，因此需要严格确证sinulariadiolide的绝对构型。近日，德国马克斯普朗克煤炭研究所Alois Fürstner课题组完成了(-)-sinulariadiolide的全合成，并确定了其绝对构型，该成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b12185）上。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Sinulariadiolide的逆合成及构象分析（Scheme 2）：

首先，作者确定了A型底物是合成sinulariadiolide更合适的底物：底物片段的烯醇化π键和π*体系在跨环空间接近，易进行轨道重叠以得到几种构象异构体。如果该反应可形成九元环，那么Z-烯醇化物应在C13位连接成环。该分析结果明确了β-酮酯是以螯合的Z-烯醇化物还是偶极子最小化的E-烯醇化物形式反应。由于sinulariadiolide的β-二羰基易发生烯醇化，因此，亲核反应引起的立体化学问题消失。此外，C和D可能受益于初始C-C键与烯丙基-OR的σ*轨道的配置（见E）。然而，烯丙基离去基团的存在增加了烯醇化物在质子化前发生消除的可能性。若R=H，则这种情况最不可能发生；但R≠H，在质子条件下也可以避免消除反应。中间体A可以由环炔B通过反式氢化金属化/羰基化得到，而B又可以通过闭环炔烃复分解（RCAM）构建。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

具体的合成路线：

片段15的合成（Scheme 3）：

作者以香叶酸（3）（E:Z≈85:15）为起始原料，经酯化、臭氧分解、有机催化氧化得到化合物5（65% ee），5与丙炔基溴化镁进行格氏反应引入炔基，得到6。随后，6经过共轭硼酸化/氧化、柱层析后得到片段7。由于sinulariadiolide的绝对构型是未知的，作者以廉价的香芹酮对映体（9）为原料制备另一个合成砌块。(R)-(-)-9经环氧化、Eschenmoser断裂后得到的醛10进行氧化得到酸(S)-11，(S)-11与12缩合得到中间体13，然后加入片段7与释放的酰基乙烯酮14反应得到二炔片段15。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

片段19的合成（Scheme 4）：

由于1,3-二羰基未受保护，作者认为二炔15并非RCAM的最佳底物。因此，作者将15转化为16，在该转化过程中，β-酮酯被保护起来，而炔丙位-OH被暴露出来。随后，在催化剂23/螯合硅烷醇24催化下，16经环化得到环炔17。由于十三元环的张力作用，反应需要在高温、高稀释度条件下进行。17经Zn/HOAc裂解O-N键，再进行钌催化的炔烃锡氢化反应得到锡烷18，该反应具有高度区域选择性。18经钯催化的甲氧基羰基化反应得到烯醇化物19，19在酸性条件下进行内酯化得到20。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Sinularidiolide（1）的合成（Scheme 5）：

在得到二醇19后，作者用碳酸酯保护19的二羟基，得到环状碳酸酯25。作者用Cs₂CO₃/MeOH/CH₂Cl₂处理25后，得到了消除产物26、衍生的丁烯酸内酯27和sinulariadiolide甲醚28。最后，作者用BBr₃/2-甲基-2-丁烯裂解28得到了sinulariadiolide，其光谱数据与文献报道一致。作者由(-)-香芹酮（9）合成的样品是左旋的，而天然产物是右旋的。因此，与迄今已知的大多数furanocembranoid类化合物一样，天然产物sinulariadiolide为1R构型。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

Alois Fürstner课题组完成了sinulariadiolide（1）的全合成，合成亮点在于：作者通过跨环Michael加成、碳酸盐消除、丁烯酸内酯的形成和自发氧杂-Michael加成的级联反应构建出具有高张力的类萜三环骨架，然后通过闭环炔烃复分解、反式锡氢化/羰基化构建出所需的大环前体。

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